【王緯書醫師】抗癌新藥:太平洋紫杉醇

台北榮民總醫院內科部腫瘤科總醫師 王緯書

前言

1960年代後期,在美國國家癌症署所進行的大型抗癌物質篩選計劃中,發現一個由太平洋紫杉(Taxus brevifolia)樹皮所提煉而得到的粗萃取物,它具有對抗P388鼠白血病細胞株的活性。科學家分離出該萃取物中的活性分子,此即為paclitaxel (圖一)。 起初paclitaxel的臨床研究面臨許多困難,首先藥品原料的供應就是一大問題,因paclitaxel源自太平洋紫杉的樹皮,而此樹種十分稀少且生長緩慢,其次由於paclitaxel的水溶性極差,難以配製,直到以 Cremophor EL與ethanol為溶劑才克服此問題,再者paclitaxel容易引起嚴重的過敏反應(因溶劑所造成),因此它的研發曾一度停擺。 Paclitaxel於數種不同的惡性腫瘤已證實其抗癌作用,特別是卵巢癌與轉移性乳癌。在1995年美國食品藥物管理局核准使用的抗癌藥物50種之中,最引人注目且於近期內通過國內衛生主管機關審核上市的化療新藥,便是太平洋紫杉醇(Paclitaxel)。

太平洋紫杉醇之作用機轉

Paclitaxel具有獨特的作用機轉,它可影響細胞內的微管系統。細胞分裂時會形成大量管狀構造,也就是有絲分裂時的線狀構造,在染色體分佈至兩子細胞後這微管系統便進行分解,而完成細胞分裂,Paclitaxel可抑制微管系統的分解過程,使細胞被”固定”在分裂的過程中而死亡。因此Paclitaxel作用係一有絲分裂的抑制劑,可阻斷細胞於細胞周期之G2與M期。就此而言Paclitaxel與其他作用在微管系統的抗癌製劑如秋水仙素及vinca alkaloids等恰好相反。

太平洋紫杉醇的配製

Paclitaxel濃縮注射液靜脈輸注前必須用5%葡萄糖輸注液稀釋。稀釋後之藥品濃度應為0.3~1.2mg/ml。配製輸注液時,paclitaxel溶液不應接觸PVC裝置、導管或器械。因為溶劑Cremophor EL會將PVC中具有肝毒性的賦型劑di(2-ethyl-hexyl)phthalate(DEHP)溶出。因此最好是使用玻璃容器來配製。所有paclitaxel輸注液應先通過微孔濾膜濾過才可以使用。

太平洋紫杉醇之臨床研究

早期研究發現Paclitaxel對於某些惡性黑色素瘤、白血病及惡性肉瘤細胞株具有抗癌之作用。美國國家癌症署在1983開始展開人體臨床試驗來測試其毒性及抗癌活性。有報告在其它化學治療失敗的卵巢癌患者Paclitaxel可達到30 %的緩解率,雖然平均緩解期只有四個月,但傳統上這類患者已無其它有效治療。在晚期乳癌的患者學者也發現Paclitaxel 也具有相當之療效。在未接受過化學治療的晚期卵巢癌患者,合併使用Paclitaxel與Cisplatin比傳統的標準化療Cisplatin加Cyclophosphamide有更高的緩解率(77% 比62%),同時又有較長的平均存活(36個月比23個月),因此Paclitaxel與Cisplatin的合併使用成為第一線治療晚期卵巢癌的標準。Paclitaxel合併Adriamycin用於乳癌初期之報告也有不錯的療效,值得作進一步研究。

太平洋紫杉醇用於其他惡性腫瘤之臨床研究

Paclitaxel用於其它惡性腫瘤的治療目前也正積極研究中。在非小細胞及小細胞肺癌,頭頸部鱗狀上皮癌,膀胱癌,生殖細胞瘤等均報告有相當療效,但在腸胃道癌症如大腸直腸癌,胰臟癌及肝癌方面則無效果。文獻顯示,單獨使用Paclitaxel 250mg/m2於先前沒有治療過的小細胞肺癌其療效可達34% ,對先前沒有治療過的非小細胞肺癌也有21%至24%的療效。此外對先前未曾接受過化療或曾使用過化療但間隔已達一年或以上的頭頸部鱗狀上皮細胞癌的病人,使用Paclitaxel 250mg/m2單一藥物治療亦有47%之療效。

太平洋紫杉醇毒性之預防及治療

Paclitaxel 在研究的早期最常見且致命的副作用就是有15-20% 的患者發生急性過敏性休克。過敏反應可能與稀釋溶劑 Cremophor EL 有關,而與藥物本身關係不大。其症狀包括低血壓、呼吸困難、蕁麻疹、潮紅和腹部疼痛等。但目前這過敏反應已可用類固醇,抗組織胺 (H1及H2拮抗藥物) 來作有效預防。

Paclitaxel最嚴重的副作用乃為骨髓抑制而導致之中性 白血球過低併發感染、發燒等現象。然而,它很少需要停藥,絕大多數病患之白血球在3週內會迅速恢復。同時使用G-CSF可減少嗜中性白血球缺乏症的持續期及併發症。給藥時間的長短也有不同的影響,以相同劑量治療,3小時輸注比24小時輸注有較輕的骨髓抑制,同時具有相同的療效。

由於藉助G-CSF降低paclitaxel引起的嗜中性白血球缺乏 症,神經毒性成了paclitaxel主要的副作用。其症狀包括呈手套和襪狀分佈的麻木、刺痛或燒灼疼痛感,尤其是接受劑量為 250 mg/m2以上的病人,或同時併用cisplatin治療的病人,以及會產生神經毒性之高危險群病人,如酗酒或糖尿病的患者。一般在停止用藥數月內,這些感覺症狀通常會改善和消失。Paclitaxel所產生其它神經毒性包括運動神經毒性、自主神經毒性以及中樞神經系統毒性等。

太平洋紫杉醇之使用方法

以往為避免paclitaxel產生嚴重的過敏反應,大多數第二相臨床研究多建議24小時靜脈滴注。但最近的研究則顯示,只要給予適當的化療前預防用藥,如類固醇及抗組織胺等,使用3小時之靜脈滴注與使用24小時之靜脈滴注,其產生過敏反應的機會差不多(2.2% vs 1.2%),而使用3小時滴注時,骨髓抑制的程度會輕微很多。(17% vs 74%),而治療療效及其它相關之副作用則相近。顯示3小時之靜脈滴注是比較理想的給藥方式,同時此法可於門診施行,病人不必住院或攜帶靜脈滴注幫浦,花費可以減少一些。除此之外,根據以往24小時滴注之經驗顯示,Paclitaxel要在Cisplatin之前給予,或在Doxorubicin之後給予,才能有較低的副作用和較好的療效,然而在使用3小時滴注法時,藥物使用之先後順序似乎就不是那麼重要了。

結論

太平洋紫杉醇之引進給國內癌症醫學界帶來一線新希望,然其藥價極為昂貴且並非全然有效,我們應謹慎客觀地選擇病人並於適當的時機使用。

資料來源:台灣癌症防治網