【王緯書醫師】抗癌新藥Vinorelbine

台北榮民總醫院腫瘤科 王緯書醫師
 

前言

Vinorelbine是半合成的去甲基長春花鹼系列中的第一個化合物,這種新的化學結構使得vinorelbine與已有之長春花鹼系藥物如vincristine、 vinblastine 以及vindesine有所不同,而有其獨特的臨床特點。早在1930年代,科學家就知道某些植物之萃取物可以導致白血球降低。於二次世界大戰結束後,一組天然植物鹼「長春花鹼」被科學家們分離出來,因其具有抗白血病之療效而被製成抗癌藥品。因長春花鹼類藥物的萃取過程十分複雜,再加上既存的三種長春花鹼類藥物之分子結構式,皆具有一個完全相同構造的環,所不同者,乃在於另一環上有不同的取代基而已。因此於七零年代由法國成功地以半合成的方式,改變天然長春花鹼環上的部份化學結構,而研發出一個新藥vinorelbine。目前vinorelbine已經在法國上市,使用在晚期非小細胞型肺癌以及乳癌的病人身上。由於vinorelbine在治療非小細胞型肺癌上成績尚可,再加上非小細胞型肺癌目前並無良藥可用,因此美國也准許其用於非小細胞肺癌的病人。Vinorelbine之分子結構式如圖。

Vinorelbine之抗癌機轉

Vinorelbine如同老一代的長春花生物鹼類之抗癌藥物,其抗癌機轉都是於細胞進行有絲分裂時,先抑制其微小管次體的聚合,從而抑制癌細胞有絲分裂時紡綞體的形成。這種抗癌機轉與另一類化學藥物太平洋紫杉醇恰好相反。不同於其他長春花鹼抗癌藥物的是,vinorelbine對於人體神經系統軸突之微小管次體之親合性較小,viorelbine須在較高的濃度下時才可能對神經細胞之軸突產生影響,因此臨床上vinorelbine較老一代的長春花生物鹼抗癌藥物具有較輕微的末稍神經毒性,這較輕微的末稍神經毒性正是vinorelbine之特點之一。

Vinorelbine 之藥物動力學

靜脈注射vinorelbine於血漿之藥物動力學是三相的。平均半衰期為四十小時。Vinorelbine於血液中與血漿蛋白結合率極高,約為百分之五十至八十。主要係經膽汁由腸胃道排泄,因此於嚴重肝功能障礙之病患不宜使用,或應減量使用。

Vinorelbine之副作用

Vinorelbine於臨床使用時其毒性,會使骨髓造血器官產生抑制作用,因而引起中性白血球低下及貧血。此外,如同老一代的長春花生物鹼抗癌藥物一樣,vinorelbine也具有末稍神經毒性,包括會引起周圍神經炎,偶見深部肌腱反射降低及麻木,長期使用之患者會出現下肢無力之現象。少數病患會出現消化道自主神經系統失調,包括腸麻痹引起便秘,或出現腸痙攣之現象。有少數病患於給藥後數分鐘至數小時內,會出現支氣管痙攣之現象。其他之副作用包括脫髮,及藥物外滲時會引起局部組織壞死。

Vinorelbine之臨床應用

Vinorelbine最適當的臨床給藥方式為每週一次、每次給與病人每平方公尺體表面積30毫克,靜脈滴注20分鐘。於過去十年來,在世界各國皆曾針對多種不同癌病如非小細胞型肺癌、乳癌、卵巢癌、惡性淋巴瘤、頭頸部鱗狀上皮癌等,進行過以單一藥物vinorelbine或合併其它抗癌藥物之臨床試驗。在這些第二相或第三相臨床試驗中,以針對晚期非小細胞肺癌以及乳癌的治療成效最令人滿意。

Vinorelbine於晚期非小細胞型肺癌之治療

以單一藥物vinorelbine治療晚期非小細胞型肺癌的第二相臨床試驗最初在法國進行。於一組從未接受過化療的病人身上,使用vinorelbine每週30 mg/m2靜注方式,治療有效率約百分之三十,中值存活期則為33週。有作者發表以vinorelbine 30 mg/m2每週靜注,合併cisplatin 120 mg/m2點滴靜注每4至6個星期給與一次,用來治療晚期性非小細胞癌肺癌,其治療有效率為33%,而病患中數存活期則為11個月。 為了進一步探討,究竟vinorelbine與cisplatin合併使用,是否真的比vinorelbine單獨使用更具療效,科學家更進行了一個第三相臨床試驗,來確實比較vinorelbine單獨使用或再加上cisplatin兩者之間,對於晚期性非小細胞型肺癌治療上的真正差別。結果發現如以vinorelbine合併cisplatin使用時可以得到43%之療效,而單獨使用vinorelbine時,則僅得16%之療效,有統計學上明顯之差異。中數反應期則分別是20週及10週,亦有統計學上明顯之差異。然而在此隨機分配之治療上,兩組病人的整體中數存活期卻分別是33週比上32週,並未具有統計學上的差異。另一項更大規模的第三相臨床試驗包括歐洲45個醫學中心,比較vinorelbine單一藥物,vinorelbine加上cisplatin,以及另一長春花鹼藥物vindesine加上cisplatin這三種不同化療方式,用在晚期性非小細胞型肺癌病人上之療效。結果發現以vinorelbine加上cisplatin該組之療效最佳(30%之治療有效率),而且病人的中數存活期也最長,為40週。

Vinorelbine於晚期性乳癌之治療

於固體癌中,乳癌的化療敏感度相當不錯。若以vinorelbine單一藥物來當作轉移性乳癌之第一線化療用藥,可以得到40%到50%的緩解率,若當作第二線化療用藥來治療,則其治療緩解率約在20%到30%之間。如以vinorelbin合併其它抗癌藥物如doxorubicin、docetaxel等共同來治療晚期性乳癌時,則其治療緩解率可提高甚多,但相對地其治療毒性也較明顯。科學家以vinorelbine 30mg/m2單一藥物當作第一線化療,每週靜注用來治療晚期性乳癌,結果觀察到41%的緩解率。中數緩解期為6個月,而病人的中數存活期則為18個月。傳統上,doxorubicin是單一藥物治療乳癌極具療效之藥劑,有科學家以vinorelbine 25mg/m2(第一天及第八天)合併doxorubicin 50mg/m2(第一天)每三週給藥一次,用來治療從未接受過化療的晚期性乳癌病人,結果發現竟有高達74%的治療緩解率,其中更有21%為完全緩解,且病人的總體中數存活期長達27.5個月。近年來針對晚期性乳癌化療有效的新藥品項頗多,如paclitaxel、docetaxel、gemcitabine等,均有相當好的療效。因此醫學界若想真正了解vinorelbine於乳癌化療上的定位,則仍有待大規模的第三相臨床試驗。

Vinorelbine的保存及配製

一般而言,vinorelbine之單獨使用劑量為每週30 mg/m2靜注,多種藥物聯合使用之劑量及時間,視病患情況及方案而定。如肝功能不良則須減量,並於注射時可使用無菌生理食鹽水約五十毫升加以稀釋,於六至十分鐘內完成靜脈輸注均相當安全。注射完畢後需使用生理食鹽水約兩百五十毫升至五百毫升沖洗靜脈。與太平洋紫杉醇不同的是,vinorelbine幾乎不會與盛裝之容器發生化學反應,於靜脈注射時無論是PVC袋或玻璃瓶均可用來盛裝vinorelbine。一般而言,vinorelbine相當穩定,於攝氏四度並避光之環境下可保存三年,於抽出後溶於生理食鹽水置於室溫下可保存二十四小時。

Vinorelbine今後研究的方向

Vinorelbine給腫瘤治療帶來新的前景。目前除了對晚期非小細胞肺癌及乳癌具有療效之外,vinorelbine於卵巢癌,頭頸部鱗狀上皮癌、惡性淋巴瘤等癌症之治療,初步研究的結果也具有部分療效。截至目前,大多數的臨床試驗皆以每週靜注20-30 mg/m2劑量為主要投與方式,然而改長採連續滴注的給藥方式是否可以增強其抗癌活性也是吾人今後努力探討的重點。單一藥物vinorelbine的最大使用劑量,是否可以藉著周邊血液造血幹細胞移植的廣泛使用而得以提高?究竟vinorelbine可能的最佳搭配化療物到底是那一種?究竟vinorelbine用在前導性化學治療或輔助性化學治療時,可不可以根治更多固體腫瘤的癌症病人?都是今後醫學界值得繼續研究的方向。

資料來源:台灣癌症防治網