【王緯書醫師】抗癌新藥IRESSA

台北榮民總醫院 腫瘤科 王緯書醫師

二十一世紀的癌症治療已經由傳統的手術切除、化學治療、及放射線治療的時代進展到另一個新的領域—生物療法的時代。傳統的化學與放射線治療所用的戰術好比是〝地毯式轟炸〞,在摧毀癌細胞的同時,也對正常的組織產生相當大的傷害。而生物療法,可以針對癌細胞所特有的抗原,或更精確地說,是一種癌細胞生長因子的接受體加以阻斷,使癌細胞無法接受到體內生長因子的刺激而生長,或是使癌細胞內生長訊息之傳遞受到阻斷,無法將訊息傳到細胞核,而避免癌細胞無限制生長。這種療法就好比〝導向飛彈〞,可以精確地命中目標,避免地毯式轟炸所帶來不必要的副作用。

第一個成功的針對癌細胞內特定的抗原而量身訂做的單株抗體就是羅氏藥廠所生產的Rituximab(商品名Mabthera),它可以選擇性地去對抗B-淋巴球所特有的CD-20抗原,而能有效地消滅B-細胞淋巴瘤。其療效十分顯著,尤其是與化學治療合併使用時,更能達到驚人的抗淋巴瘤療效。第二個經核准上市的單株抗體用來治療癌症的就是Trastuzumab(商品名Herceptin),也是羅氏藥廠所生產。我們知道有30%的乳癌患者其癌細胞具有過量的HER2接受體,而HER2接受體可以接受血液中某些生長因子的刺激,導致乳癌細胞不斷地分裂與增殖。Herceptin可以有效地與HER2接受體結合,阻止HER2接受體與血液中的生長因子接觸,而達到抑制乳癌細胞生長的效果。

近年來醫學界將研究的焦點放在另一種生長因子接受器上面—表皮細胞生長因子接受器(epidermal growth factor receptor),簡稱EGFR。EGFR和HER2接受器為表親關係,它與HER2不同的是EGFR存在於大多數腫瘤之中,約2/3之各類癌症均有EGFR之表現。EGFR本身是座落在細胞膜上一種蛋白質,作為表皮細胞生長因子的接受器,與上皮細胞癌的生長及惡化有極大的關連性。EGFR在人類上皮細胞癌中可以活化癌細胞內的訊號傳遞,控制癌細胞的增殖、凋亡、血管新生以及轉移,因此如能設法控制癌細胞EGFR的表現,將有助於控制癌細胞。

Iressa(ZD1839)是AstraZeneca公司所生產的一種口服EGFR抑制劑,它可以選擇性地針對EGFR加以抑制其tyrosine kinase的活性,有效防止EGFR於胞內的tyrosine kinase domain進行自動磷酸化的過程,進而阻止它在細胞內訊號的傳遞。

癌細胞株的研究發現,Iressa可以有效地抑制人類前列腺癌、乳癌、卵巢癌、大腸癌以及非小細胞肺癌細胞株之EGFR的表現。於動物實驗中則發現,在種植有各種腫瘤的裸鼠(一種先天缺乏胸腺的齧齒類動物,由於沒有細胞免疫力,因此身上種什麼腫瘤就長什麼腫瘤)身上,每天口服給予Iressa 12.5~200mg/kg,可以有效地使長在它們身上的腫瘤迅速縮小,包括荷爾蒙治療無效的攝護腺癌、卵巢癌、乳房腺管原位癌(DCIS)、大腸癌、外陰癌,以及非小細胞肺癌等。此外,也有科學家於癌細胞株以及動物實驗中發現,若能合併Iressa以及化學治療藥物,包括cisplatin、paclitaxel、doxorubicin、以及etoposide等,將能更有效地使癌細胞進行凋亡,或抑制其生長。也有人於動物實驗中發現Iressa具有促進放射線治療消滅大腸癌細胞的效果。

在一共5個第1相臨床試驗中,合計254個病患服用Iressa,這些病患之2前幾乎都接受過各式化學治療,他們服用Iressa的劑量為50-1000mg/day,連續服用14天再休息14天,或是連續服用28天不休息為一療程。絕大多數病患均能忍受這樣的治療方式而未產生嚴重的副作用,部份病患出現腹瀉以及皮膚疹,這些副作用在停藥之後均會消失。而另一個65位病患的研究中發現在服用Iressa之後,這些病患正常的角質上皮細胞(keratinocyte)之EGFR磷酸化現象會明顯地降低,此外,P27 Kip1(一種細胞週期調控蛋白激脢之抑制蛋白)之表現會升高,並有效地促進細胞的凋亡。於此臨床試驗中,Iressa被發現對大腸直腸癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、頭頸癌,以及具荷爾蒙抗性之攝護腺癌等病人具有抗癌活性。

另一個一共有99位非小細胞肺癌病患的臨床研究中發現,於服用Iressa之後有8位病患達到部份緩解,其緩解期為1~16個月,有2位病患其不可測量(non-measurable)之病灶得到有效的改善。此外,有三分之一之病患其病情獲得穩定控制不再惡化(stable disease)達3個月以上。最近有一項多中心隨機分配臨床試驗,比較口服Iressa每天250mg或500mg,作為非小細胞肺癌病患第2線或第3線治療之療效。一共有210位病患進入研究,他們於治療前並未評估其EGFR之表現狀態,這些病患被隨機分為兩組,一組每日口服Iressa250mg,另一組則服用500mg。結果發現總反應率為18.7%,平均無惡化時間為4個月,每日服用Iressa 250mg與500mg之療效並沒有明顯之差別,然而每日口服250mg組之副作用明顯較輕。也有作者研究將Iressa合併化療藥物carboplatin/ paclitaxel於第一線治療手術無法切除的非小細胞肺癌患者,發現這種療法之毒性可以被大多數患者所接受。Iressa合併標準的含鉑類(platinum-based)化學治療藥物於手術無法切除的非小細胞肺癌治療之療效究竟如何?目前已有兩個大型第三相多中心前瞻性臨床試驗正在進行中(250mg或500mg/day),用於無法開刀之第三期或第四期非小細胞肺癌之第一線治療,2001年3月截止收案(每個研究共收了1030個病例),預計2002年年底發表結果,我們且拭目以待。

最近有一項臨床試驗使用Iressa合併5-FU/LV於轉移性大腸直腸癌之治療,一共有26位病患每日口服Iressa 250mg到500mg,發現Iressa合併5-FU/LV並不會明顯增加其腹瀉之副作用,也不會增加皮膚疹之發生率。

隨著分子生物醫學之進展,為各種癌症量身定作的各式藥物也如雨後春筍般出現。繼Mabthera、Herceptin、與Glivec之後,醫學界又設計出針對EGFR的特定阻斷劑Iressa。相信在醫學界的努力之下,癌症的控制指日可待。

資料來源:台灣癌症防治網