【劉峻宇醫師】脂肪酸轉移酵素抑制劑FTI

台北榮總血液腫瘤科劉峻宇醫師

  “癌症標靶治療”一直是這幾年來癌症治療的新利器及熱門話題,醫藥及科學界利用對癌症分子生物學的深入了解,積極地尋求新的抗癌藥物作用標靶。這些可能成為藥物作用的標靶包括了癌細胞本身具有的特殊抗原、特殊的生長因子及荷爾蒙受體、腫瘤血管新生的相關因子、癌細胞訊息傳遞路徑中的各類分子,及癌細胞內負責細胞週期和細胞凋亡之調控分子等等。這些重要的分子標靶在癌細胞常有過度表現,進而影響腫瘤的存活、增殖、局部侵犯及遠端轉移。發展新的藥物來對抗或調控這些重要的標靶很可能具有抗癌功效,甚至和化學治療合併使用可以提高癌症的治療成績。自1990年代末期起,標靶治療的新藥如雨後春筍般推出,許多藥物都有令人驚喜的療效,並且已經上市。本次要介紹一種新的抗癌標靶藥物“脂房酸轉移酵素抑制劑”(Farnesyl Transferase Inhibitor)。

  有一種致癌基因ras,它相關的細胞路徑對腫瘤的生長扮演重要的角色,在乳癌細胞內的ras基因發生點突變導致過度活化的ras蛋白質的產生,而ras蛋白質負責的訊息路徑藉由上游的生長因子受體(如上皮生長因子受體EGFR的活化而有過度表現的現象(其活性表現大約比正常細胞增加30~40%),這種過度表現常代表了癌細胞的侵略性。ras訊息路徑的過度活化並非只發生在乳癌細胞,其他如肺癌、大腸癌、胰臟癌等癌細胞都有不等程度的ras突變發生,初步的研究顯示抑制ras蛋白質的活性具有抑制癌細胞生長的效果。儘管ras蛋白質有如此重要的角色,它在細胞內要發揮訊息傳導的功能,調控細胞生長之前,仍必須先依附到細胞膜內側,和細胞膜上的生長因子受體及受體旁的一些作用分子接觸並進行交互作用,啟動一系列包括了PI3K-PKB/AKT等下游路徑的活化,進而促使細胞成長及存活。而ras蛋白質要依附到細胞膜上需要一種稱為“脂肪酸轉移酵素”(Farnesyl Transferase)將ras蛋白質脂化(farnesylation)使得ras蛋白質更為親脂性,親油性增加比較容易粘附在細胞膜上,便能進行接下來的訊息傳遞。“脂肪酸轉移酵素抑制劑”便是抑制ras蛋白質的脂化,使得這樣的訊息傳導不容易進行,達到抑制癌細胞的效果。脂肪酸轉移酵素farnesyl transferase已成為治療癌症的一個很有希望的目標。至今關於farnesyl transferase的抑制劑已有超過300項專利申請,其中有6項左右目前正在進行臨床試驗。茲介紹幾種正在進行臨床試驗的脂肪酸轉移酵素抑制劑。

一、Lonafarnib(SARASAR)
Lonafarnib是一種non-peptidomimetic(非擬胜?類)的口服脂肪酸轉移酵素抑制劑(FTI)。在2002 ASCO年會上報告了其口服脂化酵素抑制劑(FTI),SARASAR(Lonafarnib)的幾項早期臨床試驗結果,SARASAR臨床試驗顯示對多種腫瘤類型均具抗癌活性,且在早期臨床試驗病人對SARASAR耐受性良好(副作用可為受試驗的病人所接受)。第一期研究?果,27例晚期腫瘤患者分?接受不同劑量SARASAR合併紫杉醇療法,63%患者出現部分反應或病情達到穩定。而針對復發性或晚期固態腫瘤患者均接受SARASAR(口服,每日兩次)/紫杉醇(3小時?脈滴注)/卡鉑(30分鐘靜脈滴注)合併療法,首批26例患者初步試驗結果顯示對新療法耐受性良好。SARASAR第二期臨床試驗?果顯示近50%患者出現部分反應或病情達到穩定。顯示SARASAR合併紫杉醇的新型療法對於已經在紫杉醇使用後仍復發或產生抗藥性的非小細胞肺癌具有療效。美國MD Anderson治癌中心在2006年六月的Expert Opinion on Investigational Drugs雜誌發表一篇關於Lonafarnib的治癌療效回顧性文章,內容提到雖然在第一期和第二期的臨床試驗證實了該藥的抗癌效用及低毒性,然而在第三期的臨床試驗中看不出對癌症病人整體的存活率有提升的幫助。這顯示該類FTI藥物目前確切的抗癌療效仍有待深入研究,因為逐漸有證據顯示FTI並非僅僅抑制ras蛋白質的活性,對癌細胞內的其他重要訊息傳遞的小分子可能也有影響。

二、Tipifarnib(R115777)
Tipifarnib是另一個non-peptidomimetic(非擬胜?類)的口服脂化酵素抑制劑。
Johnson & Johnson機構在2004年12月美國加州聖地牙哥舉行的46屆美國血液醫學會年會上發表tipifarnib(R115777)此藥的研究,顯示針對高危險群、年紀大的急性骨髓性白血病人的第二期tipifarnib藥物臨床試驗具有抗癌效果。另外根據2006年3月刊登在Expert Review of Anticancer Therapy雜誌,由來自Mayo Clinic的Ruben A. Mesa醫師回顧的文章,此藥的第一期臨床試驗顯示最好的投予方式為每天600~1200毫克的劑量,在這劑量下可避免藥物造成的神經毒性、疲倦及骨髓抑制。更進一步的試驗則顯示利用間斷投予給藥方式可以使病人接受度提高且不影響效用。目前Tipifarnib的單一藥方治療在針對乳癌、大腸癌、肺癌、胰臟癌、泌尿道上皮細胞癌等癌症的第二期及第三期的臨床試驗的成績並不理想,然而合併其他化療的合併療法目前還尚在臨床試驗階段。此藥目前最好抗癌的效用是在針對骨髓性的癌細胞如骨髓分化不良症候群合併白血病、老人及高危險族群的急性骨髓性白血病等大約有20~30%不等的反應率。目前美國FDA(食品及藥物管理局)尚在等大型第三期臨床試驗的研究結果以決定是否核准此藥上市並且應用在老年人的急性白血病上。

結論:
目前各種研究均顯示脂肪酸轉移酵素farnesyl transferase抑制劑是值得發展的癌症標靶治療方式,而初步看起來單一使用的效果有限,但是可以合併其他化學治療而不增加毒性。此類藥品目前尚未通過美國FDA核准使用於治療癌症,更多大型第三期臨床試驗的研究結果,值得期待。

來源:台灣癌症防治網