【巫宏博主任】抗癌新藥-Tirapazamine

義大醫院 血液及腫瘤科 巫宏博主任

如果「癌症」是一般人最怕聽到的疾病,那麼「抗藥性」可能就是腫瘤科醫生最擔心的問題了。抗藥性的出現,通常表示癌症治療更為困難,即使把治療劑量增加,或換成第二線療法也不易奏效。

癌症為什麼會出現抗藥性呢?
癌細胞是一種不斷增生的突變細胞。這些細胞在逃過人體免疫系統的控制之後,逐漸增生成腫瘤,腫瘤長大到一定程度,就會造成局部血流和氧氣供應不足。研究發現,缺氧的癌細胞因為生長速度較慢或血流供應較差,容易對化學治療與放射治療產生抗性。

在癌症治療上,如何克服缺氧所引起的抗藥性,一直是一個難題。過去曾經嘗試的方法包括高壓氧(hyperbaric oxygen)治療、吸入carbogen以促進氧氣進入組織、一氧化氮(NO)、內皮素(endothelin)、缺氧細胞促敏感劑(misonidazole, etanidazole)等;然因為副作用太大,或是因為效果不理想,大多未能成功。近來動物實驗發現,在腫瘤內的缺氧情形十分複雜,即使在同一個腫瘤,同一個位置,缺氧的情況也會隨時間而有週期性變化。

克服缺氧抗藥性的新武器
Tirapazamine(TPZ;SR 4233;3-amino-1,2,4-benzotriazine-1,4 dioxide)最初是由澳洲Brown等人在1986年發現,對於缺氧細胞具有特別強的毒性。在缺氧狀態,它會被還原成高活性的反應物,造成DNA鏈的破損。根據Brown等人在癌細胞的研究:TPZ對於缺氧細胞具有極強的毒性,為一般狀態的50-300倍。利用這種特殊性質,不僅可以克服缺氧所造成的抗藥性,甚至可能讓缺氧狀態成為消滅癌細胞的有利環境。由於TPZ在細胞與動物實驗的成功,許多臨床研究也隨之展開。

  在第一期的臨床研究發現:TPZ單獨使用時,對癌症的治療效果並不十分明顯,但合併電/化療時,即能顯著加強放射治療,及化學藥物「順鉑」(Cisplatin)的療效。建議的用法為:先用TPZ(劑量220-330毫克/平方米)0-3小時後,再進行電/化療。在順鉑的協同研究發現,TPZ能活化休眠細胞,並且抑制癌細胞DNA的修復。TPZ主要副作用是肌肉痙攣、噁心嘔吐、倦怠、骨髓抑制以及皮膚紅疹,症狀通常並不嚴重。
第二期的臨床研究發現:在晚期頭頸癌及肺癌,TPZ與電療或順鉑治療,有顯著協同效果,並能改善病人預後。

  在最近一個較大型的臨床研究中,隨機比較122名晚期頭頸癌病人,電療同時使用cisplatin + TPZ或cisplatin + 5FU,顯示TPZ組的副作用較小,且3年局部控制率較高(84% vs. 66%,p=0.05),和3年成功存活率(55% vs. 44%,p=0.14)較好,此外在TPZ組對正子造影證實缺氧的腫瘤療效好很多。
另外,在最近三個晚期非小細胞肺癌,較小型的二期研究,合併Cisplatin + TPZ的化學治療,其療效要優於單獨的Cisplatin治療,緩解率約25%,一年存活率約35-40%。
第三期的臨床研究成果:在晚期非小細胞肺癌,TPZ與化療藥物併用,得到的結果並不一致,如何才能增進其缺氧協同效果,仍待進一步研究。

  CATAPULT I(Cisplatin and Tirapazamine in Subjects with Advanced Previously Untreated Non-Small-Cell Lung Tumors)研究顯示,在446名晚期肺癌病人,接受Cisplatin + TPZ的化學治療,發現副作用相似,而其療效優於單獨Cisplatin治療,包括緩解率較高(27.5% vs. 13.7%,p=0.0078),以及中位存活時間亦較長(34.6 vs. 27.7週,p<0.001)。

  CATAPULT II研究顯示,539名晚期肺癌病人,接受Cisplatin + TPZ或Cisplatin + Etoposide(VP16)的化學治療,發現前者反而預後較差,其中位存活時間較短(26.7 vs. 31.4週,p=0.038)。
SWOG-S0003研究顯示,367名晚期肺癌病人,接受paclitaxel + carboplatin +/- TPZ的化學治療,療效差不多,但使用TPZ組副作用增加,包括肌肉痙攣、暫時性聽力喪失、倦怠、骨髓抑制、血壓下降等。

結語
綜合目前的研究結果,Tirapazamine與順鉑並用,可以產生有效的協同效果。用在晚期頭頸部癌的同步化放療,或晚期非小細胞肺癌的病患,均比單用順鉑有效。下一步,就是要進行它與標準治療面對面的直接比較。目前正在國際間進行的大型隨機臨床研究有包括晚期肺癌:Cisplatin + Vinorelbine +/- TPZ;以及晚期頭頸癌:電療 + cisplatin alone / cisplatin+TPZ / TPZ alone等試驗;此外,於子宮頸癌和其他主要癌症的臨床研究,也正在如火如荼的進行中。

有關TPZ的作用,仍有一些問題有待解決,例如 (1)各種腫瘤的缺氧狀況不同,如何運用更精確的缺氧評估,來幫助預測它在臨床上的療效;(2)目前知道TPZ與單方化療的協同效果,以順鉑較為顯著,但與其他藥物或組合藥物的協同效果如何,仍有待研究;(3)有關TPZ引起肌肉痙攣的機轉,仍待釐清。

來源:台灣癌症防治網