【王緯書醫師】新藥介紹:泛蛋白-蛋白酉每體抑制劑

台北榮民總醫院血液腫瘤科 王緯書醫師

  近年來隨著癌細胞分子生物學的進展,有許多新藥,包括針對各種癌細胞內訊號傳導的阻斷劑,近年來如雨後春筍般出現。例如可以對抗表皮細胞生長素接受器(EGFR)的Erbitux,對抗血管內皮細胞生長素(VEGF)的Avastin等藥物,搭配化學治療使用,在臨床上均顯示出相當優異的療效,為病患提供更為有效的治療方式。

  在抗癌新藥的研發上,最近相當值得注意的是泛蛋白-蛋白?體抑制劑(ubiquitin-proteasome inhibitor)類藥物的發展。泛蛋白(ubiquitin)是一種小分子酸性蛋白質,其分布甚廣,從細菌到哺乳類動物體內都有。它的主要功用在於將細胞質中即將被分解的蛋白質加以標示,然後把有標示的蛋白質經由蛋白?體(proteasome)予以清除。這是一種細胞內、耗能的化學反應,其反應必須消耗ATP才能進行,因此與腸胃道上皮細胞於細胞外分解消化蛋白質的水解過程(不必消耗ATP)有所不同。事實上,一個細胞並不需要同時含所有的蛋白質,無論正常或異常的蛋白質,都必須照著一定的模式來循環。它們在需要用到時才被製造,在用不到時就會被分解,這種過程於細胞內會一再的循環以維持細胞的正常運作。
細胞在去除胞內的蛋白質廢物的時候,例如用不到的、摺疊錯誤的、甚至於有害的蛋白質,首先必須先將這些蛋白質進行標示,亦即接上泛蛋白(一種蛋白質),這個過程稱為泛蛋白化(ubiquitination),其過程需要許多酵素的幫忙才能完成,將多個排成鏈狀的泛蛋白分子附著於欲進行分解的蛋白質的離胺酸(一種胺基酸)上。一旦這個蛋白質被多個排成鏈狀的泛蛋白附著,它就會被另一個稱為蛋白?體(proteasome)的酵素複合體所辨認並進行分解,成為小的胜?,細胞就能夠清除這些不需要的蛋白質。這個系統也是人體防禦癌症的重要機轉之一。如果細胞內的有害蛋白質因為某些因素無法將它們分解去除,有可能會助長一聯串基因缺陷的累積,而最終誘發細胞成長失控,造成多種疾病,甚至產生癌症。
蛋白?體是一組多元?之複合物,對某些控制細胞週期與細胞凋亡之重要蛋白有調控作用,是一個熱門的題材。某些製藥公司更中注意力在於蛋白?體抑制劑(Proteasome inhibitor)之研究,以期研發出新的抗癌藥物。目前蛋白?體抑制劑已進一步用於各類腫瘤的治療上,例如多發性骨髓瘤。在多發性骨髓瘤的細胞內,相當值得注意的即是和轉錄因子NF-(B有關的細胞轉錄過程。NF-(B的活性在免疫細胞以及癌細胞內常常十分活躍,它會啟動許多與細胞週期進展以及產生抗凋亡因子有關的基因。在一般情況下,細胞內多餘的NF-(B會在細胞質中和另一種抑制性蛋白質I(B結合,而無法進入細胞核中表現其轉錄功能。但在癌細胞中,受到磷酸化的I(B會和泛蛋白結合而被蛋白?體所辨識及分解,因此無法在細胞質中有效與NF-(B結合,因此NF-(B就可以進入細胞核內與某些基因的驅動子結合,進一步啟動許多與細胞週期進展及抗凋亡因子產生有關的基因,使腫瘤細胞得以進一步增殖及抗凋亡。但當使用蛋白?體抑制劑(如bortezomib;Velcade)抑制蛋白?體的功能後,減少I(B被蛋白?體破壞的程度,因此在細胞質內的NF-(B就會一直處於和I(B結合的狀態,無法進入細胞核中發揮其轉錄功能,因而抑制癌細胞的生長,並促進其凋亡。
在初期的體外實驗中,發現bortezomib對多發性骨髓瘤細胞、慢性淋巴性白血病細胞、及淋巴芽球細胞都有相對好的毒殺效果。根據2003年發表於新英格蘭醫學雜誌(N Engl J Med 2003)的一項對202位多發性骨髓瘤病患的臨床研究中,針對多種藥物治療無效的多發性骨髓瘤病患使用bortezomib其反應率仍有35%,其中數存活期可達16個月,中數有效期亦可達12個月,療效可謂相當好。而在另一項研究中指出,多發性骨髓瘤病患若只接受過一種化學治療藥物無效,使用bortezomib治療,其反應率可達51%,一年存活率達89%,中數有效期亦可達8.1個月(Sonneveld et al. IMW 2005; abs 721)。使用bortezomib常見的副作用包括第三級血小板數量降低(28%)、疲倦(12%)、週邊神經毒性(12%)、以及白血球數量降低(11%)等(N Engl J Med 2003)。Velcade在其他的固體腫瘤,例如攝護腺癌以及肺癌,也有部分療效,合併化學藥物使用是否能進一步增加療效,是目前正在積極研究的方向。

來源:台灣癌症防治網