【林隆堯醫師】以實證醫學觀點看乳癌藥 Avastin下市事件

文/ 林隆堯 台中市防癌協會理事長、張慧瑾 中山醫學大學附設醫院圖書室主任

在臨床醫療照護的領域中,實證醫學 (Evidence-Based Medicine, 簡稱EBM) 的理念為臨床醫學工作及醫學教育帶來了極大的衝擊,甚至被視為一種典範的轉移,進而被廣泛地運用在各類醫學領域。

有關實證醫學之最普及化定義乃為Sackett醫師等人於1996年所作之定義:
“The conscientious, explicit and judicious use of current best evidence in making decisions about the care of the individual patient. It means integrating individual clinical expertise with the best available external clinical evidence from systematic research.”
亦即謹慎地、明確地、小心地採用目前的最佳證據,以作為照顧個別病人臨床決策之參考。Sackett 等人於2000年時,更進一步解釋實證醫學為謹慎地、明確地、小心地應用當前所能獲得的最佳研究證據,同時結合醫生的個人專業技能和多年的臨床醫療經驗,考慮患者的價值觀與期望,將三者完美的結合,制定出醫治患者的治療措施。

由此定義可見實證醫學強調醫師對患者的診斷和治療必須基於當前可獲得之最佳研究證據,結合醫師的經驗和來自患者的臨床資料,並尊重患者的選擇,以保證患者得到當前最佳的治療效果。

以最近的乳癌藥物「癌思停」(Avastin)被美國聯邦食品暨藥物管理局(FDA)撤銷批准其用來治療轉移性乳癌(mBC),而此藥仍可用在治療轉移性大腸直腸癌(mCRC)為例,從Sackett醫師等人所強調的“ the care of the individual patient(照顧個別病人)”、“use of current best evidence( 採用目前的最佳證據)”及“ 考慮患者的價值觀與期望”觀點來看此一事件的發展,顯示臨床醫療決策的制定並非因相同的證據結果而一致,也並非已上市的藥物都是安全的而持續使用,根據不同的病患、目前掌握的最佳證據及病患價值觀即可能需制定出不同的臨床醫療決策,臨床醫護工作者實須密切掌握目前的最佳證據以協助臨床醫療決策的制定。

目前我們已經知道細胞的癌性變化均起源於基因的變異,而這些變異可能導致六大類的變化:細胞可自行刺激生長、抵抗外來抑制生長的訊息、逃避正常凋亡的程序、擁有無限分裂的能力、侵犯周邊組織及轉移,以及血管新生(angiogenesis)。這六大變化即成為尋找腫瘤”標靶”的方向,近年來,找尋合適的腫瘤”標靶”也成為腫瘤研究學者的研究重點。

一般認為癌細胞血管新生的目的在於向宿主吸收養份,並可透過新生的血管轉移至其他部位,因此若能有效抑制癌細胞的血管新生,理論上應可壓制癌細胞的生長,進而減少轉移發生的現象。研究發現血管內皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor,簡稱VEGF)在多種腫瘤,如腦瘤、肺癌、乳癌、消化道腫瘤及泌尿道腫瘤等均有過度表現的現象,這種情形也見於血液惡性疾病,如淋巴瘤、多發性骨髓瘤及白血病,因此,VEGF即是一個我們想對抗的腫瘤”標靶”。在實驗室的研究發現,對抗VEGF的抗體的確可以減少腫瘤引起的血管新生的現象,Avastin (Bevacizumab) 是可以抑制腫瘤血管新生的藥,可有效抑制多種癌症細胞株的生長,而且和化學治療合用有加乘效果,此一發現進而促進多種癌症的相關治療研究產生。

「疾病無惡化存活期」及「整體存活期」在治療轉移性大腸直腸癌的研究結果中顯示,實驗組與控制組有統計學意義的差異。簡單說來,對照組接受傳統Oxaliplatin、irinotecan、5-FU及leucovorin的組合化療及安慰劑,實驗組接受相同的化療藥物及Avastin,結果顯示有加Avastin的實驗組病患免於疾病惡化的存活率及整體存活率較控制組佳。FDA批准了Avastin(bevacizumab)與含有irinotecan/5-fluorouracil/leucovorin或5-fluorouracil/leucovorin 的化學療法合併使用,可以作為轉移性大腸或直腸癌患者的第一線治療,它也被FDA批准用以治療肺癌、腎臟癌和腦癌等癌症。

Avastin與paclitaxel併用在治療轉移性乳癌患者之療效,僅在無疾病進展存活期方面可達統計上顯著優於paclitaxel單獨使用,當時並無以整體存活期為主要療效指標之臨床試驗證實Avastin與paclitaxel併用可延長整體存活期之效果。但FDA根據此Avastin的初期試驗結果,在2008年批准羅氏藥廠發售Avastin治療轉移性乳癌患者,只是當年FDA批准這款藥物上市時曾引發爭議,爭執重點在於FDA批准給未接受過癌症治療者的癌症藥物,須顯示它能延長壽命,而Avastin被「加速批准」(Accelerated Approval)的條件是以後的研究須顯示它能延長病人壽命。

檢視相關研究發現,「疾病無惡化存活期」在治療轉移性乳癌的研究結果中顯示實驗組與控制組有統計學意義的差異,但「整體存活期」的研究結果,兩組間是相似的。簡單說來,相較於那些僅接受paclitaxe單一治療的控制組,接受paclitaxe與 Avastin合併治療的實驗組,其免於疾病惡化存活時間顯著較長,這是指病患的疾病要開始惡化的時間,約從6個月到半年;但「整體存活期」在兩組之間是相似的,在開始接受治療後,有加Avastin的實驗組病患平均存活26.7個月,沒加的控制組病患平均存活25.2個月。無法延長病患的「整體存活期」即是日前FDA撤銷Avastin治療乳癌之主要原因。

從實證醫學的觀點來看此一事件,我們可以思考一些問題:

◎ Avastin (Bevacizumab) 雖可以抑制腫瘤血管新生,有效抑制多種癌症細胞株的生長,而且和化學治療合用有加乘效果,在治療轉移性大腸直腸癌上有療效,不見得在治療轉移性乳癌上亦有療效,針對不同的病患仍須經過嚴謹之研究獲得主要的試驗目標,實不能以大腸直腸癌的療效試驗結果推測乳癌的療效,癌症藥物實驗所要研究的主要指標亦應以癌症病患的「整體存活期」為目標,若病人用藥與不用藥仍存活差不多的時間有何意義呢?

◎ 「疾病無惡化存活期」較長在不同癌症病患的價值觀亦不同,大腸癌患者「疾病無惡化存活期」較長可能表示其發生腸道阻塞的機會可以減小,罹病期間接受此項治療所感受到的相對益處較大;乳癌患者「疾病無惡化存活期」較長,卻可能看不到相對益處,反而因為多用了抗癌藥物而多產生一些副作用,不僅無法延長壽命,還在罹病期間多了些折騰,試想,這樣的治療對病人是有益處的嗎?

◎ 以「疾病無惡化存活期」作為評估的主要指標也可能有偏差,在研究終止時仍存活的病人或許無疾病進展,但因該治療方式無法延長病人存活率,可能已有許多死亡的病人無法偵測其「疾病無惡化存活期」,這些病人是否疾病惡化快速呢?

資料來源:臺中醫林 第68期 醫師公會期刊
http://www.tcmed.org.tw/asp/Publication_v.asp?perid=68&pcat=5&pid=11