【趙大中醫師】肺癌標靶治療藥物Iressa與Tarceva之間的異同點及療效分析

台北榮總 血液腫瘤科 趙大中醫師

近年來,癌症治療新藥的發展方向從傳統的化學治療逐漸轉移到標靶治療藥物的研發。標靶治療藥物的原理是針對一個在腫瘤細胞大量表現的「重要物質」做為目標,而這個「重要物質」會對腫瘤細胞的生長、繁殖、轉移等具有重要的功能;藉由標靶治療藥物的作用,能抑制這個「重要物質」的功能,因此能使腫瘤細胞停止生長、繁殖,甚至死亡。而理想的標靶治療藥物因為儘量只針對腫瘤細胞作用,所以因治療所帶來的副作用可能比傳統的化學治療來得少。

符合這種理想的藥物目前有一個範例,就是用在慢性骨髓性白血病及胃腸道基質瘤的Imatinib(Glivec基利克),它是針對慢性骨髓性白血病細胞內的BCR-ABL及胃腸道基質瘤上的c-kit(CD117)蛋白質,因為它優異的療效,目前已經徹底改變了這二種疾病的治療方式。另一個發展標靶治療藥物相當重要且熱門的標的是表皮生長因子接受體(epidermal growth factor receptor,簡稱EGFR)。它是位在細胞膜上的一個蛋白質,其結構可分為細胞膜外接受器的部分、穿過細胞膜的部分及細胞膜內的尾部,這個尾部具有ATP附著的位置及酪胺酸激酶的活性。當EGFR在腫瘤細胞上過度表現且受到刺激時,腫瘤細胞會進一步加快生長繁殖並減少凋亡,同時可見到血管新生及侵犯轉移的現象。EGFR在許多種癌細胞上具有過度表現的現象,包括肺癌、大腸直腸癌、胰臟癌、乳癌、頭頸癌、膀胱癌、卵巢癌,因此EGFR在近年來被視為重要的癌症標靶治療的標的。目前已有2個針對EGFR的藥物問市,分別是gefitinib(Iressa)及erlotinib(Tarceva)。他們均屬於小分子的EGFR酪胺酸激酶抑制劑。

Gefitinib及erlotinib均屬於口服的小分子EGFR酪胺酸激酶的抑制劑,它們的化學結構骨架是類似的,初步發現它們對於非小細胞肺癌的治療效果還不錯,因此美國食品藥物管理局在2003年5月同意gefitinib的使用,而於2004年11月同意erlotinib的使用,它們可用於第二線及第三線的非小細胞肺癌之治療。在第一相的臨床毒性實驗中,發現gefitinib的適當劑量是每天250mg,而erlotinib則是每天150mg。兩者比較常見的副作用均是輕微的(第1級及第2級)皮膚疹及腹瀉。

在人體外的癌細胞及動物研究中,發現gefitinib及erlotinib合併化學治療對癌細胞的毒殺效果會更好。因此針對gefitinib合併化學治療藥物曾做了兩個大型的肺癌治療臨床研究(INTACT-1及INTACT-2),同樣的,erlotinib合併化學治療也做了兩個大型的臨床研究,雖然各個研究合併的化療藥物不同,但不幸的是合併化學治療並沒有明顯增加治療的效果,兩個藥物均是如此。所以目前建議的使用方式均為單獨使用,不合併化療藥物。

在單獨使用gefitinib及erlotinib於非小細胞肺癌的效果上,幾個第二相的臨床試驗發現gefitinib對先前已接受過化學治療的病患,反應率在9~19%之間,平均存活期為5.9~8個月,而erlotinib的反應率則為12.3%~26%,平均存活期為8.4個月,1年存活率為40%。因為兩者沒有直接比較,所以不能說孰優孰劣,但二者的效果差別似乎不大。在進一步的研究上,gefitinib與安慰劑比較用於非小細胞肺癌第二線及第三線的使用研究(簡稱為ISEL),結果發現gefitinib是可以讓更多的病患腫瘤穩定或縮小,但二者的中位存活期,gefitinib是5.6個月,安慰劑是5.1個月,沒有明顯的統計學意義。而相對的,erlotinib也進行了一個類似的實驗,結果發現erlotinib的反應率為9%,安慰劑為<1%;無疾病惡化時間是9.9週比上7.9週,中位存活期是6.7個月比4.7個月,二者均有統計學上的差異,這也是第一次EGFR酪胺酸激酶抑制劑可呈現對化學治療後的病患再次治療之存活助益。

在評估gefitinib及erlotinib的作用預測上,有幾個值得注意的特點。人體的皮膚細胞也具有EGFR,因此EGFR酪胺酸激酶的抑制可由皮膚的變化看出來。目前發現,使用gefitinib及erlotinib而產生皮膚疹的病患,抑癌效果似乎比較好,同樣的變化也可由毛囊及甲溝的改變而了解。在相關基因的探討上,EGFR的基因數目增加,和gefitinib及erlotinib的效果有直接的關係。另外,K-Ras的突變則會減少gefitinib及erlotinib的療效。對亞洲人或是中國人而言,比較重要的則是EGFR基因的突變;在非小細胞肺癌的病患中,歐美白種人有此突變的約只佔10~15%,但亞洲人則高達30~40%,這種突變比較常見於不抽菸的病患。已證實會和gefitinib及erlotinib療效有關而常見的突變是exon 21 的L858R及exon 19的缺損(deletion);若病患具有這種突變,對gefitinib的反應率是62~75%,無疾病惡化時間為9.4~9.7個月,而對erlotinib的反應率更高達82%,無疾病惡化時間為13.3個月,中位存活期更可高達2年。因此,台灣已有一些醫院,包括台北榮民總醫院在內,已經可以做如此的基因突變分析;有這種EGFR基因突變的病患,使用gefitinib及erlotinib預期效果會比化學治療好。

在藥物動力學的研究上,gefitinib及erlotinib均是口服的藥物,生體可用率(或是吸收率)約為60%。Gefitinib的吸收不受食物的影響,但erlotinib可因食物的影響增加吸收達1倍,為避免增加erlotinib的副作用,目前的建議仍是空腹(或飯前)服用。另外erlotinib的代謝在吸菸者會提高24%,因此目前雖然不建議於仍在吸菸的肺癌患者提高劑量,但建議使用erlotinib的患者要戒菸。

gefitinib及erlotinib均是由一個名為cytochrome p450的酵素CYP3A4來代謝,這個酵素也是人體內代謝許多其他藥物的重要酵素。因此,一些CYP3A4酵素的引發藥物(如治療癲癇常用的phenytoin、carbamazepine、治療肺結核的rifampin、類固醇如dexamethasone等),均會導致gefitinib及erlotinib在病患的血液濃度降低而影響療效。而一些CYP3A4的抑制劑(如治療黴菌感染的ketoconazole、治療細菌感染的erythromycin及clarithromycin,及葡萄柚汁等)則會增加gefitinib及erlotinib在病患血液中的濃度而使毒性上升。另外,常用來減少胃酸分泌、升高胃內酸鹼值的胃藥,如omeprazole或ranitidine、cimetidine、famotidine,會降低gefitinib的吸收(對erlotinib的影響則未知),因此,目前也不建議使用這類藥物時併服胃藥。在藥物造成的副作用上,gefitinib常見的副作用包括腹瀉、皮膚疹、痤瘡(俗稱青春痘)、皮膚變乾、噁心、嘔吐等,但大都十分輕微。有極少的病患在服用gefitinib(約1%)及erlotinib(約0.6%)會發生間質性肺炎而導致肺部症狀(氣促、咳嗽、發燒),這時就應暫時停用此類藥物,必要的時候醫師則會使用一些類固醇治療。

肺癌的標靶治療藥物Iressa及Tarceva的發展,將癌症治療帶入一個新的里程碑,特別是在找出可能會有療效病患的努力下,癌症「量身訂做」的治療方式似乎已不再遙不可及。

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